Efecto del compuesto N-2,6-dicloro-aralquil-2-Aminoindano en la conducta estereotipada de ratas. Acción dopaminérgica selectiva central sobre los ganglios basales más que en las estructuras límbicas / Effect of the compound N-2,6-dichloro-aralkyl-2-aminoindane on the stereotyped behavior of rats. Selective action on the central dopaminergic system in the basal ganglia over limbic structures

Resumen La dopamina 1, está implicada en trastornos neurodegenerativos que afectan al sistema nervioso central (SNC) tales como la enfermedad de Parkinson, entre otros. Aunque no se dispone aún de ningún fármaco capaz de prevenir, detener o curar la progresión de estas enfermedades, son numerosos los compuestos que han sido diseñados, sintetizados y evaluados farmacológicamente, que han aportado las generalizaciones farmacofóricas del receptor dopaminérgico, necesarias para la búsqueda de un fármaco capaz de mejorar o curar estas patologías. Los derivados 2-aminoindano-N-aralquílicos han mostrado tener actividad selectiva en el sistema dopaminérgico central, de modo tal que los compuestos clorhidratos de N-[(2,4-diclorofenil)-1-metil- etil]-2-aminoindano 2 y N-[(3,4-diclorofenil)-1-metil-etil]-2-aminoindano 3 demostraron tener actividad agonística mediada por mecanismos dopaminérgicos centrales. Con el propósito de contribuir en la búsqueda de nuevos fármacos que permitan restablecer la homeostasis de la transmisión dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson, el compuesto N-2,6-dicloro-aralquil-2-aminoindano 4 fue diseñado a través de estrategias de la química medicinal, que contienen las aproximaciones farmacofóricas de los profármacos. La evaluación farmacológica del compuesto 4, en la conducta estereotipada en ratas macho de la cepa Sprague Dawley, demostró tener actividad agonística a través de la activación de los mecanismos dopaminérgicos centrales y mostró mayor selectividad en las respuestas de conductas estereotipadas propias de los ganglios basales sobre las respuestas conductuales propias de las estructuras límbicas.

Abstract Dopamine 1 is involved in neurodegenerative disorders affecting the central nervous system (CNS), such as Parkinson's disease. Despite the absence of some available drugs capable of preventing, stopping or curing the progression of such diseases, there are numerous compounds designed, synthesized, and pharmacologically tested which give rise to pharmacophoric generalizations about the dopaminergic receptor required for the search of a drug able to improve or cure those pathologies. N-aralkyl-2-aminoindane derivatives have shown selective activity in the central dopaminergic system. Both the N-[(2,4-dichlorophenyl)-1-methyl-ethyl]-2-aminoindane hydrochloride 2 and N-[(3,4-dichlorophenyl)-1-methyl-ethyl]-2-aminoindane hydrochloride 3 showed an agonistic activity mediated by central dopaminergic mechanisms. To contribute to the search of new drugs able to re-establish homeostasis in the dopaminergic transmission in Parkinson's disease, the compound N-2,6- dichloro-aralkyl-2-aminoindane 4 was designed through medicinal chemistry strategies that contain pharmacophoric approximations of prodrugs. The pharmacological evaluation of compound 4 in the stereotyped behavior of male Sprague Dawley rats showed agonistic activity through the activation of central dopaminergic mechanisms and a higher selectivity in the responses of stereo- typed behavior characteristic of the basal ganglia over the typical responses from limbic structures.

Agentes dopaminérgicos centrales análogos N-aralquil metoxilados del 2-aminoindano / Central dopaminergic agents analogues of N-aralkyl methoxylated of 2-aminoindane

RESUMEN La neurotransmisión dopaminérgica interviene en los mecanismos que involucran los procesos motores, cognoscitivos, conductuales y neurocrinos y su mal funcionamiento la involucra en los trastornos neurodegenerativos que afectan al sistema nervioso central (SNC), tales como en la enfermedad de Parkinson y la enfermedad de Huntington, entre otras. Con el propósito de encontrar una solución terapéutica a estas patologías, en publicaciones anteriores hemos reportado la síntesis, la evaluación farmacológica y el estudio teórico computacional de los compuestos análogos mono y dihidroxilados (sobre el anillo indano) del N-aralquil-2-aminoindano 4-8, análogos 4,7-dimetoxi-2-aminoindano-N-aralquil, bajo sus formas metoxiladas sobre el anillo bencénico del fragmento aralquil 9 y el derivado fenólico 10, así como también los análogos diclorados del N-aralquil-2-aminoindano 11 con actividades dopaminérgicas centrales. En el presente trabajo se sintetizaron los clorhidratos del 2-aminoindano- N-[2-(mono o dimetoxi)-fenil)-1-metil-etil] 12-15 y su evaluación farmacológica mostraron respuestas agonísticas como potenciales agentes antihuntington y antipárkinson.

SUMMARY Dopaminergic neurotransmission is implicated in mechanisms that involve motor, cognoscitive, conductual and neurocrine process, and its malfunction involucrates it in neurodegenerative disorders affecting central nervous system (CNS), like Parkinson's disease and Huntington's disease, among others. On the purpose of finding some therapeutic for these pathologies, in previous researches we have reported synthesis, pharmacological evaluation and theoretical computational study of compounds analogues mono or di hydroxilated (on indane ring) of N-aralkyl-2-aminoindane 4-8, analogues 4,7-dimethoxy-2-aminoindane-N-aralkyl, under its methoxylated forms on benzene ring of aralkyl fragment 9 and phenolic derivate 10, also dichlorade analogs of N-aralkyl-2-aminoindane 11 with central dopaminergic activities. In this work were synthesized hydrochlorides of 2-aminoindane-N-[(mono or di methoxy)-phenyl-1-methyl-ethyl] (12-15) and its pharmacologic evaluation showed agonistic responses as potential agents anti Huntington and/or anti Parkinson.

Novedoso profármaco derivado de la lilolidina con actividad dopaminérgica central / Novel prodrug derivative from lilolidine with central dopaminergic activity

La desregulación de la neurotransmisión dopaminérgica central ha sido relacionada con enfermedades neurodegenerativas, tales como la enfermedad de Parkinson y la Corea de Huntington. En las últimas décadas son muchos los compuestos con actividad dopaminérgica central que se han diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente y, a pesar de estos esfuerzos, no se ha logrado obtener un fármaco efectivo capaz de mejorar o curar estas patologías. Con el fin de contribuir en esta búsqueda primordial, en el presente trabajo se describe el diseño, la síntesis y la evaluación farmacológica del derivado de la lilolidina, clorhidrato de 6-(2-aminoindanil)-N-(2,4,5,6-tetrahidro-1H-pirrolo[3,2,1-ij]quinolina) 4 (MAIL), con el propósito de restablecer la homeostasis de la transmisión dopaminérgica en la enfermedad de Parkinson y/o la Corea de Huntington. Para ello, se utilizaron las diferentes estrategias nigroesclásicas y heterocíclicas enmarcadas en la síntesis orgánica a través de una ruta convergente. Asimismo, se realizó la evaluación farmacológica preliminar, al determinar el comportamiento estereotipado en ratas Sprague-Dawley cuando les fue administrado el derivado de la lilolidina, por las vías ICV (intracerebroventricular) e IE (intraestriatal). Los resultados obtenidos del compuesto 4 mostraron una acción central como agonista, a través de mecanismos dopaminérgicos.

Central dopaminergic neurotransmission deregulation has been related with neurodegenerative sicknesses, like Parkinson’s disease and Huntington’s Chorea. During the last decades, many compounds with dopaminergic activity have been designed, synthesized and pharmacologically evaluated, but despite all these efforts, an effective drug able to improve or cure these pathologies has not been achieved. With the purpose to contribute in this essential search, this work describes the design, synthesis and pharmacological evaluation of the lilolidine derivative, 6-(2-aminoindanyl)-N-(2,4,5,6-tetrahydro-1H-pyrrolo[3,2,1-ij]quinoline hydrochloride) 4 (MAIL), with the purpose of restoring the homeostasis of dopaminergic transmission in Parkinson’s disease and/or Huntington’s Chorea. To perform that, different organic synthesis classic and heterocyclic strategies were employed through a convergent route. Also, a preliminar pharmacological evaluation was done, where the stereotyped behavior of Sprague-Dawley rats was studied after the ICV (intracerebroventricular) and IE (intrastriatum) administration of the lilodine derivative. The results obtained of compound 4 showed a central dopaminergic agonist activity through dopaminergic mechanisms.

Efecto de la adrenomedulina cerebelosa frente al estrés agudo / Effect of cerebellar adrenomedullin during acute stress

La adrenomedulina (AM) es un péptido involucrado en la regulación cardiovascular. En el cerebelo, la densidad de los receptores de la AM se encuentra alterada durante la hipertensión, sugiriendo un posible papel del sistema adrenomedulinérgico cerebelar en la regulación de la presión arterial (PA). El objetivo del presente estudio fue evaluar el efecto funcional in vivo de la AM durante el estrés agudo, mediante la administración in situ de AM en el vermis cerebelar de la rata. Se emplearon ratas adultas normotensas Wistar Kyoto (WKY) y Sprague Dawley (SD) y ratas espontáneamente hipertensas (SHR) las cuales fueron anestesiadas y posteriormente canuladas en el vermis cerebelar. El estrés se indujo mediante el uso del estímulo eléctrico plantar (EEP). Los animales fueron divididos en grupos que recibieron AM (0,2 o 200 pmol/5μL) o vehículo (solución fisiológica, 5μL). La PA se determinó antes del experimento y después de la administración del tratamiento respectivo, seguida de la aplicación del EEP (100 V, 5 Hz, 10 mseg, durante 4 minutos). La PA se determinó mediante pletismografía digital no invasiva. Los resultados demuestran que la microinyección de AM (0,2 y 200 pmol) in situ en el vermis cerebeloso en ratas SD, WKY y SHR disminuye significativamente la respuesta presora frente al estrés inducido por el EEP, lo que sugiere que la acción hipotensora está mediada a través de la regulación del eflujo simpático. Estos hallazgos demuestran la participación de la AM cerebelosa en la regulación de la respuesta cardiovascu lar frente al estrés.

Adrenomedullin (AM) is a peptide involved in cardiovascular regulation. In the cerebellum, the density of AM receptors is altered during hypertension, suggesting a pos sible role of cerebellar adrenomedulinergic system in the regulation of blood pressure (BP). The aim of this study was to evaluate the functional role of AM during acute stress, by in situ administration of AM into the cerebellar vermis in rats. Adult normotensive Wistar Kyoto (WKY) and Sprague Dawley (SD) rats and spontaneously hypertensive rats (SHR), were anes thetized and their cerebellar vermis cannulated. Footshock was used as stressor. Animals were divided into groups that received either AM (0.2 and 200 pmol/5μL) or vehicle (physiological saline, 5μL). The BP was determined, using noninvasive digital plethysmography, before and after treatment, followed by footshock (100V, 5 Hz, 10 msec, for 4 minutes). The results show that microinjection of AM (0.2 and 200 pmol) in situ into the cerebellar vermis in SD, WKY and SHR rats, significantly decreased the pressor response induced by footshock stress, sugges ting that the hypotensive action is mediated through regulation of sympathetic outflow. Taken together, our results demonstrate a role of cerebellar AM in the regulation of cardiovascular response to stress.

Evaluación fitoquímica preliminar y actividad hipoglicemiante aguda del extracto acuoso de la raíz de Ruellia tuberosa L. en ratas con diabetes experimental / Preliminary phytochemical screening and acute hypoglycemic effects of the aqueous extract of Ruellia tuberosa L. root in experimental diabetes in rats

La diabetes es uno de los principales problemas de la salud pública mundial. En Venezuela se utilizan varias plantas para el tratamiento de la diabetes, sin embargo, los estudios farmacológicos de estas especies han sido insuficientes. Ruellia tuberosa L. (Acanthaceae) es una de estas plantas de uso en la medicina tradicional. En los últimos años, he mos estudiado la farmacología del extracto acuoso de la raíz de la R. tuberosa (RT) demostrando su actividad an ti - inflamatoria, antioxidante y protectora frente al daño renal inducido por la diabetes. El tratamiento subcrónico con este extracto fue capaz de inhibir el aumento de la glucosa sanguínea en ratas con diabetes inducida por la es - treptozotocina (ETZ). En este trabajo se evaluó el perfil fitoquímico preliminar y el contenido de polifenoles totales del extracto de RT, así como también sus efectos agudos sobre la glicemia en ratas diabéticas. Los resultados muestran que el RT produjo un efecto hipoglicemiante tanto en los animales controles como en las ratas con diabetes inducida por la ETZ, con porcentajes de variación de la glicemia comparables con el hipoglicemiante oral de referencia, la glibenclamida. Este extracto mostró la presencia de un alto contenido de polifenoles, lo que posiblemente se encuentre asociado con su actividad antidiabética y antioxidante, reflejada a través de la reacción del RT con el radical 2,2- difenil-1-picrilhidrazil (DPPH). Todos estos hallazgos contribuyen con la validación del RT como un extracto antidiabético, el cual involucran la disminución de la glicemia y el decremento del estrés oxidativo. Asimismo, sienta las bases para el aislamiento y caracterización de los componentes responsables de su actividad farmacológica.

Novedosos agentes dopaminérgicos centrales derivados del 2-aminoindano-4,7 disustituido atípico. Síntesis y perfil farmacológico central / Novel central dopaminergic agents derived from atypical di-substituted 2-aminoindane-4, 7. Synthesis and central pharmacological profile

En las últimas décadas son muchos los compuestos con actividad dopaminérgica central que se han diseñado, sintetizado y evaluado farmacológicamente. A pesar de ello, no se ha logrado obtener un fármaco capaz de mejorar o curar las patologías que involucran la regulación dopaminérgica en el sistema nervioso central tales como la Enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, entre otras. Tomando en consideración el término de “farmacóforo atípico” y a partir del compuesto 5, se incorporó el fragmento aralquil y se sintetizaron los compuestos 10, 11, 13a-h y 14a-h. Tanto los compuestos 10 y 13a-h bajo su forma metoxilada como los compuestos 11 y 14a-h bajo su forma fenólica, fueron evaluados farmacológicamente para determinar su actividad agonística y antagonística sobre el sistema dopaminérgico central. Para ello se determinó el efecto de la inyección intracerebroventricular de dichos compuestos sobre el balance hidromineral y la conducta estereotipada en ratas. Los resultados de la evaluación farmacológica preliminar muestran una acción central a través de mecanismos dopaminérgicos, siendo que los compuestos 10, 11, 13d-h y 14a mostraron respuestas como agonistas, mientras que los compuestos 14b-h, tuvieron respuestas como antagonistas.

In recent decades, many compounds with central dopaminergic activity have been designed, synthesized and evaluated pharmacologically. However, it has not been possible to obtain a drug able to improve or cure diseases involving dopaminergic regulation in the central nervous system, such as Parkinson’s disease and schizophrenia, among others. Taking into consideration the term “atypical pharmacophore” and from the compound 5, the aralkyl fragment was incorporated, and the compounds 10, 11, 13a-h and 14a-h were synthesized. Both the compounds 10 and 13a-h under its methoxylated form and the compounds 11 and 14a-h under the phenolic form, were evaluated to determine their pharmacologically agonistic and antagonistic effects on central dopaminergic activity. For this, the effect of intracerebroventricular injection of said compounds on the hydromineral balance and stereotyped behavior in rats, was determined. The results of the preliminary pharmacological evaluation show a centrally acting action through dopamine mechanisms, in which the compounds 10, 11, 13d-h and 14a showed responses as agonists, whereas compounds 14b-h, had responses as antagonists.

Papel del sistema renina angiotensina en la respuesta simpática inducida por la prueba presora al frío en humanos / Role of the renin-angiotensin system on the sympathetic response induced by the cold pressor test in humans

El objetivo del presente estudio fue evaluar el papel del receptor AT1 de la angiotensina sobre la respuesta simpática inducida por la prueba presora al frío (PPF), en voluntarios sanos. Se incluyeron 82 sujetos sanos, en un estudio doble ciego controlado con placebo. Se determinaron los valores de la presión arterial y la frecuencia cardiaca, antes y 175 minutos después de la administración oral única de placebo, losartan (59 mg), valsartan (80 mg) o eprosartan (600 mg). Inmediatamente después, los sujetos fueron sometidos a la prueba presora al frío (PPF), midiéndose los mismos parámetros hemodinámicos. La PPF incrementó la presión arterial sistólica, diastólica y media así como la frecuencia cardíaca en el grupo placebo. El pretratamiento con losartan, valsartan o eprosartan bloqueó la respuesta presora a la PPF sin producir cambios en la respuesta de frecuencia cardiaca. Nuestros resultados demuestran que la angiotensina II endógena, a través del receptor AT1, contribuye a la respuesta al estrés mediada simpáticamente en humanos.

Papel de la adrenomedulina cerebelosa en la hipertensión arterial / Paper of the adrenomedulina cerebelosa in the arterial hypertension

La adrenomedulina (AM) y el péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) pertenecen a la superfamilia de los péptidos de CGRP. En el SNC, los sitios de unión para la AM y el CGRP se encuentran presentes en áreas hipotalámicas y en la corteza cerebelosa de la rata. La administración central de AM o de CGRP en ratas induce diuresis, natriuresis e incremento de la presión arterial. El papel de la AM en el cerebelo se desconoce. Con el fin de establecer la posible relación de la AM y CGRP cerebelosa y la regulación cardiovascular, en el presente estudio evaluamos la densidad de sitios de unión para la AM y el CGRP en el cerebelo de ratas espontáneamente hipertensas (SHR) y sus controles normotensos Wistar Kyoto (WKY) adultos de 16 semanas, mediante el uso de técnicas autoradiografícas y empleando 125I-hCGRPα y 125I-hAM13-52 como radioligandos. Los cortes coronales de cerebelo fueron incubados con 35 pM de [125I]-hCGRPα o [125I]-hAM13-52, durante 90 y 120 minutos, respectivamente. La unión no específica fue determinada en presencia de 1µM del ligando no marcado. El análisis densitométrico demostró que existe una colocalización de los sitios de unión para el [125I]-hCGRPα y la [125I]-hAM13-52 en la corteza cerebelosa. En el cerebelo la unión de la [125I]-hAM13-52 en las ratas SHR fue significativamente mayor que las WKY, indicando una mayor expresión de los receptores para la AM en el cerebelo de animales hipertensos. En relación a la unión de [125I]-hCGRPα, se observó también un pequeño incremento significativo en las ratas SHR en relación a las WKY. Con el fin de establecer la posible vía de señalización de la AM en la corteza cerebelosa, se evaluó la actividad de la óxido nítrico sintasa inducida por la AM.

Los receptores dopaminérgicos y la acción renal de la administración central de adrenomedulina / The dopaminergics receiving and renal action of the Central administration of adrenomeduline

La administración intracerebroventricular (ICV) de adrenomedulina (AM) en ratas macho conscientes e hidratadas incrementa el volumen urinario y la excresión de sodio. Se estudio el posible papel del sistema dopaminérgico central en la acción renal de AM-ICV. La acción diurética y natriurética inducida por la AM fue prevenida por la desnervación dopaminérgica selectiva central con 6-hidroxidopamina (6-OHDA) en combinación con desmetilimipramina (DMI). Tanto el (-) sulpiride como el SCH-23390, antagonistas selectivos del receptor dopaminérgico D2 y D1 respectivamente, bloquearon el incremento en el volumen urinario, la excreción de sodio y potasio inducida por la AM-ICV. Los presentes resultados sugieren que la AM actúa centralmente, al menos en parte, Vía interacción con la dopamina (DA) endógena a través de la activación de ambos subtipos de receptores dopaminérgicos, D1 y D2

Decreased plasma angiotensin-converting enzyme activity in pregnancy-induced hypertension

Angiotensin converting enzyme (ACE) and aldosterone concentration were measured in the plasma of 32 pregnant women with normal blood pressure or with Pregnancy-induced hypertension (PIH). Mean arterial pressure (MAP) in PIH women was significantly higher than in normotensive pregnant women. Plasma ACE activity and aldosterone concentration in 17 PIH patients was significantly lower than their normotensive counterparts (15 cases). Mean arterial pressure was negatively correlated with the level of plasma ACE activity and with plasma aldosterone concentration in all pregnant women. Our results indicate that the circulating renin-angiotensin-aldosterone system is suppressed in pregnancy-induced hypertension

Role of bradykinins and nitric oxide in the ATý receptor mediated hypotension

Footshocks increased mean arterial pressure and heart rate. Systemic or intracerebroventricular (IVT) administration of losartan, a specific angiotensin AT1 receptor antagonist, not only inhibited the pressor response to footshoks but resulted in vasodepression. Peripheral or IVT administration of PD 123319, a specific angiotensis AT2 receptor antagonist, did not alter the hemodynamic response to footshocks. However, simultaneous blockade of angiotensin AT1 and AT2 receptors by combined systemic or central administration of losartan and PD 12319, eliminated the vasodepressor response to footshocks unmasked in losartan pretreated rats. Our data suggest that activation of peripheral or brain angiotensin AT2 receptor mediated the vasodepressor response to footshocks in the presence of angiotensin AT1 receptor antagonist. We studied the role of kinins and nitric oxide in the vasodepressor response observed after footshocks. The decrease in mean arterial pressure observed after footshocks in losartan treated rats was blunted by systemic or IVT administration of icatibant (HOE140) or NG-nitro-L-arginine-methyl ester, indicating that peripheral or brain kinins and nitric oxide are involved in the hypotensor response to footshocks during angiotensin AT1, receptor blockade. Our result suggest a role for angiotensin AT2 receptors in the regulation of arterial blood pressure, possibly through the release of vasodilator autacoids such as bradykinins and nitric oxide

El receptor ETa media la conducta "Barrel-rolling" (vuelta en tonel) inducida por la administración central de endotelinas en ratas conscientes / The receptors ETa mean the behavior Barrel-rolling inducer by the administration central of endothelins in rats conscious

La administración intracerebroventricular (ICV) de endotelinas, en ratas conscientes, produce una conducta conocida como "baller-rolling" (B-R) y otros signos convulsivos parecidos a las convulciones generalizadas en algunos tipos de epilepsia. Mediante el uso de un antagonista del receptor ETa, BQ-123, un agonista del receptor ETb, IRL-1620, y un antagonista del receptor ETb, BQ-788, demostramos que el B-R inducido por ET-1 o ET-3, en ratas conscientes, es medida a través del receptor ETa

Efecto del estrés sobre la formación de GMPc inducida por el péptido natriurético auricular en el núcleo paraventricular de la rata / Effect of the stress on the formation of GMPc inducen by the peptide natriuretic auricular in the nucleous of the rats

Se ha descrito en el cerebro un sistema peptidérgico complejo, relacionado con el balance hidrotermial y el control neuroendocrino. Para este sistema se ha descrito la existencia de tres ligandos endógenos (PNA, BNP, y CNP) y al menos tres subtipos de receptores, dos de ellos, GC-A y GC-B, acoplados a la guanililciclasa (GC), ambos pertenecientes al grupo denominado R1, y el tercero, el receptor R2, no acoplado a la GC y considerando un receptor metabólico. Al igual que en la periferia, los efectos de estos péptidos estan mediados por receptores de membrana acoplados a la GC, con la consecuente producción de GMPc. Estos receptores, y posiblemente la actividad GC estimulable por el PNA, son regulables en forma inversa por el péptido local o circulante. Ciertas manipulaciones del eje hipotálamo-hipófisis-glándula suprarrenal (HHGS) inducen alteraciones en los niveles locales y circulantes de PNA en áreas localizadas del cerebro como el núcleo paraventricular (NPV). Evaluamos si la alteración en los receptores para el PNA en el NPV, está asociada a modificaciones en la capacidad de producción de GMPc inducida por el PNA. Para ello, utilizamos dos modelos experimentales donde ocurre una intensa activación del eje HHGS. el estrés por estímulo eléctrico plantar (EEP) y el estrés por inmobilización forzada (IMO). En ambos modelos se produce un incremento de la máxima capacidad de formación de GMPc inducida por el PNA. Estos resultados indican un papel del PNA en la función regulatoria del NVP y sugieren que los receptores R1 para el PNA son suceptibles a ser modulados durante el estrés

Las endotelinas estimulan la formación de GMPc en la eminencia media y en la médula suprarrenal de la rata / The endothelins stimu the formation of GMPc at the median eminence and at the adrenal medulla of the rat

En el presente trabajo investigamos el efecto de las endotelinas (ETs) sobre la formación de GMPC, mediada por receptores, en la eminencia media (EM) y en la médula suprarrenal (MSR) de la rata. Las isoformas de ETs producen un incremento de la producción de GMPc, siendo este de magnitud similar y dependiente de la concentración. El IRL 1620, un agonista selectivo del receptor ETB, también produce incremento de la formación en la producción de GMPc en ambas estructuras. El incremento en la producción de GMPc inducido por las ETs o por el IRL fue inhibido por el BQ788, un antagonista del receptor ETB. Nuestros resultados demuestran que la estimulación del receptor ETb en estructuras nerviosas como la EM y la MSR produce un incremento de la formación de GMPc. Estos hallazgos sugieren un papel funcional de las ETs mediado por el GMPc en estas estructuras

Papel funcional de los suuptipos dereceptores para angiotensina II en el control hidromineral y en la facilitación de la actividad simpática / Functional role of receiver suptypes for angiotensin II in the hydromineral control and the facilitation of sympathetic activity

Se ha establecido la existencia del sistema Renina-Angiotensina (SRA) cerebral. La presencia en el cerebro de todos los componentes del SRA sugiere un papel funcional del mismo en la regulación hidromineral y en el control de la presión arterial. La estimulación del SRA cerebral, mediante la administración central de renina (R) o de angiotensina II (ANG), produce un incremento en la conducta esteriotipada de bebida y en la excreción urinaria de sodio, así como una reducción en el volumen urinario. En el SNC existen dos suptipos de receptores para ANG, el AT1 y el AT2. Se evaluó la participación de los mismosen los efectos renales secundarios a la administración central de renina (R). El pretratamiento central con el antagonista del receptor AT1, losartan, o del AT2, el PD 123319, demostró la participación del receptor AT1 en la modulación dela secreción de vasopresina y de ambos suptipos de receptores en las acciones dipsogénicas y natriuréticas de la ANG. Se estudió la participación de los suptipos de receptores para ANG en la facilitación simpática inducida por la ANG, empleando el estimulo eléctrico plantar (EEP), como modelo experimental que estimulala actividad del eje simpatoadrenal y que se refleja en incrementos de la frecuencia cardíaca (FC) y de la presión arterial media (PAM). El bloqueo periférico del receptor AT1 con losartan, inhibió el incremento de la PAM inducida por EEP, sin afectar el aumento de la FC. El bloqueo del receptor AT2 con PD 123319 no alteró la respuesta hemodinámica al EEP. Estos hallazgos indican la participación del receptor AT1 en la acción facilitadora de la actividad simpática secundaria al EEP. La falladel losartan en inducir bloqueo del incremento de la PAM producido por la administración exógena de norepínefrina sugierela contribución de los receptores AT1 presinápticos en la acción facilitadora de la ANG. El losartan no sólo inhibió el aumento de la PAM por EEP, sino que produjo un efecto hipotensor marcado. La administración periférica conjunta de losartan y PD 123,319 eliminó este efecto hipotensor del losartan, lo que sugiere un papel del receptor AT2 en la vasodilatación inducida ppor ANG

La adrenalectomía reduce la actividad de la guanilata ciclasa estimulada por el péptido atrial natriurético en el núcleo paraventricular de ratas / The adrenalinectomy reduce the cyclase guanylate activity stimulate by the natriuretic atrial peptide in the rats paraventricular nucleus

El péptido atrial natriurético (ANP por sus siglas en inglés) o un análogo, la Atriopeptina III (Pl 058) estimulan la formación de cGMP en la fracción de membrana del bulbo olfatorio de la rata, en la eminencia mediana y en el núcleo paraventricular, de manera dosis-dependiente. El efecto del análogo Atriopeptina III fue de un 20-40 por ciento mayor que el del ANP. Se investigó la adrenalectomía bilateral, con o sin reemplazo mineral o glucocorticoide, en la formación de cGMP estimulada por el ANP en el núcleo paraventricular de ratas. 11 días después de realizada la adrenalectomía bilateral de la producción inducida de cGMP. Este efecto fue prevenido mediante la administración de deoxicorticosterona, no así con la administración de dexametasona. Nuestros resultados apoyan aún más la presencia de receptores pareados de ANP con guanilata ciclasa localizados en lugares específicos del cerebro. Esto proporciona evidencia que sugiere que los sitios de enlace del ANP con la guanilata ciclasa en el PVN son susceptibles a cambios reguladores de la activación inducida de la adrenalectomía del sistema hipotálamo-hipofisoadrenocortical

Papel del receptor AT2 en la respuesta hipotensora inducida por la activación del eje simpatoadrenal / Function of AT2 receptor in the induced hypotension answer by the activation of the adrenalsympatic axe

En el presente estudio evaluamos el papel funcional del receptor AT2 para angiotensina II, en la respuesta hipotensora develada durante el estrés eléctrico plantar (EEP) en ratas tratadas con losartan. Nuestros resultados demuestran que el bloqueo simultáneo de los receptores AT1 y AT2, con losartan y PD 123319, abolen la respuesta vasodepresora observada durante el EEP en las ratas pretratadas con losartan. Esto sugiere que la angiotensina II, a través de su interacción con el receptor AT2, media la respuesta hipotensora inducida por el EEP e indica un papel funcional para este receptor en la regulación cardiovascular

Papel del sistema dopaminérgico cerebral en la acción natriurética inducida por la renina administrada centralmente / Role of brain dopaminergic system in the natriuretic of centrally administeric renin

La administración intracerebroventrivcular (ICV) de renina en ratas machos, concientes, hidratadas, indujo a un aumento en la excreción de sodio. Se investigó la participación de las neuronas dopaminérgicas cerebrales en la acción renal de la renina administrada centralmente. La desnervación dopaminérgica selectiva central con 6-hidroxidopamina (ICV) en combinación con desmetilimipramina (intraperitoneal) redujo preferencialmente el contenido de dopamina y sus metabolitos en el área hipotalamina del nucleo arcuato-eminencia media sin cambios en el contenido de noradrenalina. La acción natriurética inducida por renina fue abolida por la desnervación dopaminérgica. Nuestros resultados sugieren que la renina actúa centralmente, al menos en parte, a través de una interacción con el sistema dopaminérgico cerebral.

Efecto adrenalectomía bilateral sobre la actividad guanililciclasa estimulable por el péptido natriurético auricular en el núcleo paraventricular de la rata / Bi-sided adrenalectomy effects on the natriuretic atrial factor-stimulated guanylcyclase activity on the rat paraventricular nucleus

El Peptido Natriurético Auricular (PNA) o el análogo de la Atriopeptina III (PL 059) estimulan la actividad guanililciclasa particulada en el bulbo olfatorio, la eminencia media , y el núcleo paraventrícular de la rata. El efecto del análogo de la Atripeptina III fue 20-40 por ciento mayor que el del PNA. Se investigó el efecto de la adrenalectomía bilateral (con o sin sustitución con mineral o glucocorticoides), sobre la formación de GMPc estimulada por el PNA en el núcleo paraventricular de la rata. Once días después de la adrenalectomía bilateral se observó una disminución en la capacidad porducción de GMPc inducida por el PNA o por el PL058. Esta acción fue prevenida por la administración de deoxicorticosterona, pero no por dexametasona. Nuestros resultados demuestran la presencia de receptores para el PNA asociados a la actividad guanililciclasa en áreas localizadas del cerebro de la rata; y sugieren que los receptores para el PNA acoplados a la guanililciclasa en el núcleo paraventricular son susceptibles a cambios regulatorios inducidos por la actividad del eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal